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【项目】人源化猪胰岛的移植治疗

展品专利号: 暂无;

交易类型: 合作

产品来源: 广东省

参展商:中国科学院广州生物医药与健康研究院

发布时间:2018-10-16

浏览次数:42

知交会:2018知交会

价格:¥50000000.00

产品介绍 应用前景 咨询展商

I型糖尿病是一种分布及其广泛的慢性疾病。其主要治疗手段主要包括胰岛素注射和胰岛移植。猪源胰岛素曾经被广泛用于胰岛素注射治疗。但猪与人胰岛素蛋白B链存在一个氨基酸的差异,使猪胰岛素在人体中的降血糖效价较低,而且长期使用容易诱发抗体产生。胰岛移植被认为是I型糖尿病治疗的有效手段,因为只有胰岛才能够根据血糖浓度在适合的时间及时的进行胰岛素的释放,调节相应的血糖浓度。因此在使用猪胰岛移植长效治疗I型糖尿病时也可能发生胰岛素效果逐渐下降的问题。因此,我们通过TALENs和CRISPR等基因编辑技术将猪的胰岛素替换为和人胰岛素,最终实现猪胰岛素的人源化。该研究为为临床异种胰岛移植治疗提供更为理想的供体来源。


近年来,随着胰岛分离纯化技术的改进、新型免疫耐受诱导策略的出现及移植技术的发展等,猪胰岛细胞异种移植取得了巨大进展,并进入临床研究。新西兰生命细胞技术有限公司(living cell technologies Ltd, LCT)是最先开发出商品化的糖尿病治疗细胞—胶囊化猪胰岛细胞(Diabecell),自2007年起于莫斯科进行了Ⅰ/Ⅱa期临床研究,共有7例Ι型糖尿病患者接受了Diabecell腹腔种植(5 000-10 000 IEQ/kg),术后未见明显不良反应发生,2年随访发现有5例患者的血糖降至正常水平(5.8-8.2 mmol/L),2例患者停用胰岛素。 LCT随后在新西兰开展的Ⅱ期临床试验目前也收到良好的治疗效果。2010年4月,美国国立卫生研究院(NIH)、美国国家食品药品监督管理局(FDA)也启动微囊化SPF猪胰岛移植治疗Ⅰ型糖尿病临床试验的方案和细节设计。在我国,中南大学湘雅附三院的王维课题组自2000年以来共完成22例临床猪胰岛移植试验。2012年该课题组对这22例患者进行了复查,结果显示:手术后20例患者的胰岛素使用量减少了30%以上,属“有效”;其中6例减少了50%以上,达“显著疗效”,其中1人脱离胰岛素达一周之久,为“暂时治愈”。更重要的是,22人中,没有一例出现严重不良反应和明显并发症,且糖代谢水平均保持稳定,体现了良好的生物安全性。近日,其团队联合澳大利亚悉尼大学易受南团队,将国际最先进的诱导免疫耐受新技术应用到了猪胰岛异种治疗糖尿病领域。利用国际通用的胰岛移植物估算功能函数评估胰岛细胞移植后的疗效,以高于0.1分为有效。3例猪胰岛移植病人的平均评分为0.777。其中一例病人的评分达到0.99。达到了国际上疗效最好的异种胰岛移植治疗糖尿病的研究结果,其非常接近人同种异体胰岛移植临床疗效。

然而以往的这些研究均集中在解决排斥反应,但对于不同动物 胰岛分泌的胰岛素差异问题没有解决。猪和人的胰岛素有一个氨基酸的差异,人胰岛素B链第30位氨基酸是苏氨酸,而猪胰岛素是丙氨酸。尽管只有一个氨基酸的差异,但在临床猪胰岛素注射治疗糖尿病的应用中发现,猪胰岛素降血糖的效价较低,长期使用容易诱发抗体产生。

为解决这个问题,赖良学研究团队尝试通过基因组定点修饰技术修改猪胰岛素编码基因,使其直接编码生产人胰岛素。团队将最新的基因组编辑技术TALENs和CRISPR/Cas9与单链寡核苷酸(ssODNs)结合,猪基因组定点修饰技术难题得以突破。利用该技术在体细胞上将猪胰岛素基因编码B链第30位丙氨酸的密码子GCC修改为编码苏氨酸的ACG,并获得了纯合子细胞株。利用该细胞株作为核供体,通过体细胞核移植技术成功构建了纯合子人源化胰岛素基因猪。该研究获得的人源化胰岛素基因修饰猪将为糖尿病的治疗提供人胰岛素,同时也将为临床异种胰岛移植治疗提供更为理想的供体来源。




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